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我國GMP條例對藥品生產(chǎn)（特別是無菌產(chǎn)品）有著極其嚴(yán)格的要求。在GMP驗證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點，因此，臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)中具有廣泛的用途。目前應(yīng)用比較廣泛的有：①對管道容器的滅菌；②利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的滅菌；③對原輔助材料和工作器具的滅菌；④對密閉空間的滅菌；⑤對藥廠用水和滅菌處理。GMP驗證和國家GMP認(rèn)證給臭氧技術(shù)帶來了的機(jī)遇。臭氧滅菌技術(shù)也給制藥企業(yè)進(jìn)行GMP驗證和接受國家GMP認(rèn)證提供了有力的武器。 美國食品藥品管理局于1962-1963年制定和頒發(fā)了*部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）至今，美國實施GMP已有近40年的歷史并在實踐中做了幾次修訂。我國衛(wèi)生行政部門在1985年實施《藥品管理法》以后，于1988年根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，晌郎孔櫓泄刈移鴆薟洳劑宋夜諞桓觥禛MP》條例，即《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》作為正式法規(guī)。然而，這個《規(guī)范》比較原則。又于1990年衛(wèi)生部又組織了有關(guān)專家起草了《實施細(xì)則》。于1990年，決定將《規(guī)范》和《實施細(xì)則》合并，編成《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》修訂本，并于1992年12月28日頒布。zui近，根據(jù)多年來在我國推行GMP和藥品監(jiān)督的實踐，加上上實施GMP在建立統(tǒng)一組織機(jī)構(gòu)執(zhí)法方面經(jīng)驗，我國于1998年根據(jù)國務(wù)院指示，改革并統(tǒng)一了藥品監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，新組建了國家藥品監(jiān)督管理局。該局安全監(jiān)督司又專門設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)督處，該處具體負(fù)責(zé)GMP執(zhí)法工作。同時國家藥品監(jiān)督管理局又于1999年新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP1998年版）》并制定了附錄。該局又印發(fā)了《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》和《藥品GMP認(rèn)證工作程序》。GMP是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時間內(nèi)未達(dá)到國家GMP認(rèn)證要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來越重視GMP的國家認(rèn)證，也越來越要在認(rèn)證之前，做好按國家規(guī)定的驗證工作。在我國GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實際形勢給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來了的機(jī)遇。為了做到藥品的菌檢合格：
①要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級別（表1）
② 1998版GMP附錄中對GMP的驗證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求（表2）
③ GMP對無菌藥品的具體要求（表3） 表1 不同劑型及工序的潔凈度要求 | 潔凈級別 | 適用劑型及工序 | | 100級 | 不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥50ml）灌封 | | 1萬級 | 可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝 | | 10萬級 | 不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提?。簧畈客庥盟?；可滅菌針劑濃配 | | 30萬級 | 可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般 | | 表2 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別 | 潔凈度級別 | 塵粒zui大允數(shù)/立方米 | 微生物zui大允數(shù) | | ≥0.5um | ≥5um | 浮游菌/立方米 | 沉降菌/皿 | | 100級 | 3,500 | 0 | 5 | 1 | | 10,000級 | 350,000 | 2,000 | 100 | 3 | | 100,000級 | 3,500,000 | 20,000 | 500 | 10 | | 800,000級 | 10,500,000 | 60,000 | - | 15 | | 表3 新版GMP對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑） | zui終滅菌藥品 | 100級或10,000 級背景下的局部100級 | 大容量注射劑（≥50毫升）的灌封 | | 10,000級 | 注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的zui終處理。 | | 100,000級 | 注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配 | | 非zui終滅菌藥品 | 100級或10,000級背景下的局部100級 | 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的zui終處理的暴露環(huán)境。 | | 10,000級 | 灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料。 | | 100,000級 | zui后一次精洗的zui低要求。 | | 水消毒無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級別要求：
為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項重要方法。但無論用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說，GMP驗證對臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。 一、臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)上的應(yīng)用 1、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點 傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長期的實踐所確認(rèn)，人們對它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。 紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而減小，而且燈管壽命短，更換過于頻繁，運行費用高。 化學(xué)試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調(diào)長時間置換新風(fēng)，從而增加了能耗。同時也存在二次污染的問題,剩余的藥物直接排入大氣，造成對周圍環(huán)境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時間長，有二次污染物，對人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需8個小時，殘留物附著潔凈的墻壁上和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會增加。而且要求風(fēng)管為不銹鋼管,這也增加了一次性投資費用。 加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。 以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點，彌補(bǔ)上述方法的缺點，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開辟了通道。 臭氧消毒滅菌有它許多*的優(yōu)點：
較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，*，濃度分布均勻。
殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。
廣譜性：適合多種致病微生物，對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲藏設(shè)施，節(jié)省原料儲儲所需的占地面積。
環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒有二次污染的問題。被*為是綠色消毒劑。 附：在我國的GMP驗證中，對臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用”。
“臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O2）和單個氧原子（O）；后者具有很強(qiáng)的活性，對細(xì)菌有*的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普通氧原子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有*的殺滅能力，而且對殺死霉素也很有效。”
另外在我國衛(wèi)生部1991年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中。對臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中對臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“4.12.2殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌霉體和芽胞，病毒、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快。”
以上這些都是我們國家的法規(guī)，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的*推動力。 2、藥品生產(chǎn)中應(yīng)用范圍 盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面： （一）容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門，儀表連接起來，組成一個生產(chǎn)單元。對它的消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表閥門的接頭處，還會有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時間長，操作過程復(fù)雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題，都很費力。
現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來代替，相對來說要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的要求。因為是對管道容器進(jìn)行內(nèi)表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點，我們的設(shè)計濃度大于50ppm。
用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動使用，對不同的罐進(jìn)行消毒，每個生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。 （二）中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來說，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來代替是一個好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道中，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對潔凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)風(fēng)口的外面，將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送入各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括了對物體表面的消毒，所以，我們設(shè)計的濃度為10ppm。每天上班前開機(jī)二小時，下班時關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達(dá)到GMP的要求。
據(jù)檢測報告，應(yīng)用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到10ppm以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，*替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時，使非生產(chǎn)作業(yè)減少，能耗減少，取得了滿意的效果。 （三）空間的消毒滅菌
對于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需單獨進(jìn)行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時間，消毒結(jié)束便自動關(guān)機(jī)，所以使用非常方便。
對于有潔凈度要求的房間，機(jī)內(nèi)裝有過濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設(shè)計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對房間的熏蒸要省事得多。 （四）物品的表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)過程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不*，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。能用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可以設(shè)計的高一點?？梢匀〉?/span>100ppm以上。 （五）水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。 二、臭氧滅菌在HVAC系統(tǒng)應(yīng)用方案 在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對于無菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)空氣中和浮在機(jī)械設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無菌室）。 1、應(yīng)用機(jī)理與*性
利用HVAC系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧化氣體由HVAC系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時對HVAC系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實踐發(fā)現(xiàn)，該消毒滅菌方式還能對過濾器起到溶菌疏導(dǎo)作用，延長其使用壽命。 2、臭氧發(fā)生器選型
如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評價指標(biāo)。一般評價一個臭氧發(fā)生器zui基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個次要條件。
臭氧濃度單位：通行用體積百分比濃度標(biāo)稱臭氧濃度。1%空氣源臭氧濃度為12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為14.3mg/L。
衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用ppm做單位，即體積百萬分之一。對于空氣中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3。
用HVAC系統(tǒng)集中投加時，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計算：首先計算實際臭氧消毒體積，實行體積由三部分組成V=V1+V2+V3，V1潔凈區(qū)空間體積，V2空氣凈化系統(tǒng)體積，V3補(bǔ)充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實際計算過程中V3等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的1.1%。根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》及實際應(yīng)用經(jīng)驗，三十萬級取C=2.55ppm=5mg/m3；十萬級取C=5ppm=10mg/m3；萬取C=15ppm=30mg/m3；百級取C=20ppm=40mg/m3。
W=C*V/S 其中
W：實際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為g/h
C：車間消毒需保持的臭氧濃度
V：實際臭氧消毒體積
S：臭氧衰退系數(shù)0.4208
如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為C=5ppm，但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計濃度C為10ppm。
工程技術(shù)參數(shù)
消毒面積S=36*48=1728 m2標(biāo)高H=2.6 m 送風(fēng)量為100000m3/h
根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)
V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
V2忽略不計
V3=100000*1.1%=1100m3
實際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為280g/h 3、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：
（1）分體或移動式放在單獨房間內(nèi)
（2）組裝在空調(diào)機(jī)組中
（3）在總送風(fēng)管道內(nèi)
（4）在總回風(fēng)管道內(nèi)
（5）單獨設(shè)置，只將排氣口插入送（回）風(fēng)管道內(nèi)
現(xiàn)在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧可同時供多個車間使用。流程如下：
空壓機(jī)-富氧機(jī)-臭氧發(fā)生器-空調(diào)總送風(fēng)管-各凈化區(qū)。
臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管直接引到送風(fēng)主管道中，利用HVAC系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個潔凈區(qū)域，此安裝方法對新建、改建廠房均適用。
對沒有HVAC系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴(kuò)散至整個房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。 4、臭氧滅菌經(jīng)濟(jì)效益分析 臭氧設(shè)備運行費用 | 電耗 | 氣耗 | 總運行費用 | | kwh | 費用（元） | m3 | 費用（元） | （元/年） | | 2.8 | 2.8×30×11×0.6 | 5.6 | 5.6×30×11×1.6 | 3511.2 | | | 554.4 | | 2956.8 | | | 甲醛運行費用 | 電耗 | 甲醛 | 乙醇（75%） | 總運行費用 | | kwh | 費用（元） | 用量 | 費用（元） | 用量 | 費用 | 元/年 | | 100 | 100×24×2×11×0.6 | 每月用360L | 300×11×10 | 每月用800L | 800×0.75×11×4 | 97680 | | 31680 | 39600 | 26400 | | （一）臭氧消毒代替化學(xué)試劑薰蒸滅菌，實現(xiàn)了潔凈室空調(diào)系統(tǒng)節(jié)能。
GMP實施指南要求潔凈度100級，10000級區(qū)域的空調(diào)宜連續(xù)運行，非連續(xù)運行的潔凈室，可根據(jù)工藝生產(chǎn)要求，在非生產(chǎn)班次時，空調(diào)系統(tǒng)宜作值班運行，使室內(nèi)保持正壓。為保證潔凈度，一般空調(diào)是連續(xù)運轉(zhuǎn)的，只有這樣才能避免潔凈室受到懸浮粒子和微生物的污染。用臭氧對潔凈室進(jìn)行消毒滅菌，就可以在無菌室不作業(yè)時，將空調(diào)機(jī)組全部停止運行，上班前2小時左右，開風(fēng)機(jī)消毒滅菌換空氣即可，實現(xiàn)了潔凈室的節(jié)能。
如工廠空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)量為100000m3/h，風(fēng)機(jī)總功率按100kw，產(chǎn)品生產(chǎn)按12小時設(shè)計，采用臭氧消毒，每天至少減小風(fēng)機(jī)運行時間10小時，以每月生產(chǎn)27天，這樣每年生產(chǎn)11個月計可節(jié)電：
100×10×27×11=297000 kw，如電價為0.6元/ kw，全年節(jié)約電費：297000×0.6=178200元
（二）節(jié)約消毒劑減輕勞動強(qiáng)度，同時解決了消毒劑易燃易爆問題。
（三）由于采用臭氧消毒，可以避免化學(xué)藥劑薰蒸產(chǎn)生的二次污染問題，而且對空氣過濾器有疏導(dǎo)作用，這樣就會延長過濾器尤其是過濾器的使用壽命，從而節(jié)約維護(hù)費用。
（四）取消每月二次的大消毒，可延長生產(chǎn)周期，提高產(chǎn)量。
臭氧消毒用于潔凈室消毒，不但能滿足生產(chǎn)要求，保持良好的工作環(huán)境，而且會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益。 | 
產(chǎn)品分類
更新時間：2013-06-13 
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